ຜົງ Elafibranor (GFT505) – ຢາ ໃໝ່ ສຳ ລັບການສຶກສາ ບຳ ບັດ NASH

Elafibranor (GFT505) ແມ່ນຫຍັງ?

ຜົງ Elafibranor (GFT505) (923978​, 27​, 2), ແມ່ນຢາທີ່ ກຳ ລັງທົດລອງເຊິ່ງການຄົ້ນຄວ້າຍັງ ກຳ ລັງ ດຳ ເນີນຢູ່. ຕົ້ນຕໍ, ການສຶກສາແລະການພັດທະນາຂອງມັນໂດຍ Genfit ແມ່ນອີງໃສ່ປະສິດທິຜົນຂອງ Elafibranor (GFT505)) ຝຸ່ນ (923978-27-2) ໃນການຕໍ່ສູ້ກັບພະຍາດຕ່າງໆເຊັ່ນ: ພະຍາດຕັບໄຂມັນທີ່ບໍ່ແມ່ນເຫຼົ້າ, ພະຍາດ dyslipidemia, ຄວາມຕ້ານທານຂອງອິນຊູລິນ, ແລະພະຍາດເບົາຫວານ.

 

ກົນໄກການປະຕິບັດ Elafibranor (GFT505)

ຜົງ Elafibranor (GFT505) ແມ່ນການປິ່ນປົວທາງປາກທີ່ເຮັດວຽກກ່ຽວກັບສາມຍ່ອຍຍ່ອຍ PPAR. ພວກມັນປະກອບມີ PPARa, PPARd, ແລະ PPARg. ເຖິງຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ມັນສ່ວນຫຼາຍແມ່ນເຮັດກ່ຽວກັບ PPARa.

ກົນໄກການປະຕິບັດຂອງ Elafibranor ແມ່ນມີຄວາມສັບສົນຍ້ອນວ່າມັນແຕກຕ່າງກັນເພື່ອຮັບປະກັນ cofactors ກັບເຄື່ອງຮັບນິວເຄຼຍ. ດ້ວຍເຫດນັ້ນ, ສິ່ງນີ້ ນຳ ໄປສູ່ລະບຽບການແຕກຕ່າງຂອງພັນທຸ ກຳ ແລະຜົນກະທົບທາງຊີວະພາບ.

ຜົງ Elafibranor (GFT505) ແມ່ນມີຄວາມສາມາດໃນການລະບຸແລະສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງກິດຈະ ກຳ ຕົວຮັບນິວເຄຼຍທີ່ເລືອກໄດ້ (SNuRMs). ດັ່ງນັ້ນ, ມັນສະຫນອງປະສິດທິພາບການປັບປຸງທີ່ມີຜົນຂ້າງຄຽງຫຼຸດລົງ.

ທັງໂມເລກຸນ multimodal ແລະ pluripotent ໄດ້ພິສູດໃຫ້ເຫັນວ່າມີປະສິດທິຜົນໃນການຕໍ່ສູ້ກັບສະພາບການຕ່າງໆ. ມັນປະກອບມີການຕໍ່ຕ້ານອິນຊູລິນແລະພະຍາດເບົາຫວານ, ການອັກເສບ, ໂລກອ້ວນ, ແລະ lipid triad, ເຊິ່ງມີລັກສະນະໂດຍການເພີ່ມຂື້ນຂອງ cholesterol HDL ແລະການຫຼຸດລົງຂອງ cholesterol LDL ແລະ triglycerides.

ຄວາມແຕກຕ່າງລະຫວ່າງກົນໄກການປະຕິບັດຂອງ Elafibranor ແລະສານປະສົມອື່ນໆທີ່ເປົ້າ ໝາຍ PPARs ໃນ NASH (steatoheemia ທີ່ບໍ່ແມ່ນເຫຼົ້າ) ແມ່ນຄວາມຈິງທີ່ວ່າມັນບໍ່ໄດ້ສະແດງກິດຈະ ກຳ PPARy ດ້ານການຢາ.

ດັ່ງນັ້ນ, Elafibranor ຜູ້ໃຊ້ບໍ່ໄດ້ປະສົບກັບຜົນຂ້າງຄຽງທີ່ບໍ່ຕ້ອງການເຊິ່ງກ່ຽວຂ້ອງກັບການກະຕຸ້ນ PPARy. ຜົນຂ້າງຄຽງດັ່ງກ່າວປະກອບມີ; ການຮັກສານ້ ຳ ໃນຮ່າງກາຍ, ນ້ ຳ ໜັກ, ແລະນ້ ຳ ໜັກ ເພີ່ມຂື້ນເຊິ່ງທັງ ໝົດ ຈະເພີ່ມຄວາມສ່ຽງຂອງຄົນເຮົາໃນການເປັນໂຣກຫົວໃຈວາຍ.

 

Elafibranor (GFT505) ສຳ ລັບການສຶກສາ ບຳ ບັດ Nash

NASH (ໂຣກສະ ໝອງ ອັກເສບທີ່ບໍ່ແມ່ນທາດເຫຼົ້າ) ແມ່ນພະຍາດຕັບເຊິ່ງ ນຳ ໄປສູ່ການອັກເສບແລະການເສື່ອມສະພາບຂອງຕັບອັກເສບພ້ອມທັງການສະສົມໄຂມັນເຊິ່ງເປັນທີ່ຮູ້ກັນດີໃນການຫຼຸດໄຂມັນໃນນໍ້າຕານ. ໂດຍປົກກະຕິແລ້ວ, ສະພາບສຸຂະພາບບາງຢ່າງເຊັ່ນໂຣກ E -book, ພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ 2, ແລະໂລກອ້ວນແມ່ນສາເຫດອັນດັບ ໜຶ່ງ ທີ່ເຮັດໃຫ້ເປັນໂຣກເຍື່ອຫຸ້ມສະ ໝອງ ອັກເສບ (NASH), ແລະໂຣກຕັບໄຂມັນທີ່ບໍ່ມີທາດເຫຼົ້າ (NAFLD).

 

 

ທຸກມື້ນີ້, ປະຊາຊົນ ຈຳ ນວນຫຼາຍ ກຳ ລັງປະສົບກັບໂລກອັນຕະລາຍນີ້. ພາກສ່ວນທີ່ ໜ້າ ຢ້ານກົວກ່ຽວກັບມັນແມ່ນວ່າມັນອາດຈະເຮັດໃຫ້ເປັນໂຣກຕັບແຂງ, ​​ເປັນສະພາບທີ່ເຮັດໃຫ້ຕັບເຮັດວຽກບໍ່ໄດ້. ມັນຍັງສາມາດກ້າວໄປສູ່ໂຣກມະເຮັງຕັບແລະໃນບາງກໍລະນີ, ເຮັດໃຫ້ມີການເສຍຊີວິດ.

ຂ່າວທີ່ ໜ້າ ເສົ້າກ່ຽວກັບ NASH (ໂຣກສະ ໝອງ ອັກເສບທີ່ບໍ່ແມ່ນທາດເຫຼົ້າ) ແມ່ນວ່າມັນບໍ່ໄດ້ເລືອກອາຍຸແລະຍັງສືບຕໍ່ສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ທຸກໆຄົນ. ຮ້າຍໄປກວ່ານັ້ນ, ອາການຂອງພະຍາດອາດຈະບໍ່ສະບາຍ, ແລະອີກຄົນ ໜຶ່ງ ອາດຈະບໍ່ຮູ້ວ່າພວກເຂົາ ກຳ ລັງປະສົບກັບໂຣກນີ້ຈົນກວ່າມັນຈະກ້າວໄປສູ່ຂັ້ນຕອນຕໍ່ມາ.

ຮອຍແປ້ວແລະອັກເສບເກີດຂື້ນໂດຍ NASH (steatohepatitis ທີ່ບໍ່ແມ່ນເຫຼົ້າ) ຍັງສາມາດນໍາໄປສູ່ການສັບສົນຂອງຫົວໃຈແລະປອດ. ຍ້ອນວ່າປະຊາຊົນ ຈຳ ນວນຫຼາຍ ກຳ ລັງປະສົບກັບສະພາບການນີ້ເຊິ່ງມາຈາກພະຍາດຕັບໄຂມັນທີ່ບໍ່ແມ່ນທາດເຫຼົ້າ, ນັກຄົ້ນຄວ້າ ກຳ ລັງຊອກຫາທາງເລືອກໃນການຮັກສານອກ ເໜືອ ຈາກການເປັນໂຣກຕັບ.

ໜຶ່ງ ໃນຢາທີ່ ກຳ ລັງສຶກສາ ສຳ ລັບການປິ່ນປົວ NASH ແມ່ນຜົງ Elafibranor (GFT505) (923978-27-2). ມາຮອດປະຈຸບັນ, ມັນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນກະທົບໃນທາງບວກຕໍ່ສອງລັກສະນະຕົ້ນຕໍຂອງພະຍາດ, ນັ້ນກໍ່ຄືການປູມເປົ້າແລະການອັກເສບ. ຄວາມງາມກັບມັນແມ່ນວ່າມັນມີຄວາມທົນທານສູງແລະບໍ່ຄ່ອຍຈະເຮັດໃຫ້ຄົນເຮົາທົນທຸກຈາກຜົນຂ້າງຄຽງໃດໆ. ມັນແມ່ນຍ້ອນເຫດຜົນນີ້ທີ່ອົງການອາຫານແລະຢາຂອງສະຫະລັດອາເມລິກາໄດ້ອອກແບບໃຫ້ມີການອອກແບບໄວ ສຳ ລັບຢານີ້ ການຮັກສາ NASH.

ປະຈຸບັນ, ຜົງ Elafibranor (GFT505) ແມ່ນຢູ່ໃນຂັ້ນທົດລອງທາງຄລີນິກໄລຍະ 3, ເຊິ່ງຖືກເອີ້ນວ່າ RESOLVE IT.

RESOLVE-IT

ມັນແມ່ນການສຶກສາທົ່ວໂລກທີ່ເລີ່ມຕົ້ນໃນໄຕມາດ ທຳ ອິດຂອງປີ 2016, ເຊິ່ງເປັນການສຸ່ມ, ການຄວບຄຸມ placebo ໃນອັດຕາສ່ວນ 2: 1 ແລະຕາບອດຄູ່. ຄົນເຈັບທີ່ມີສ່ວນຮ່ວມໃນການສຶກສາຄັ້ງນີ້ແມ່ນຜູ້ທີ່ປະສົບກັບໂຣກ NASH (NAS> = 4) ແລະໂຣກ fibrosis (F2 ຫຼື F3 ທີ່ເຮັດໃຫ້ຄວາມເສຍຫາຍຂອງຕັບເປັນທີ່ ໜ້າ ສັງເກດແລ້ວ). 505mg ຫຼື placebo 120 ຄັ້ງທຸກໆມື້.

ຜູ້ປ່ວຍ 505 ພັນຄົນ ທຳ ອິດທີ່ລົງທະບຽນຈະຊ່ວຍສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ NASH ສາມາດຮັກສາໄດ້ດ້ວຍ Elafibranor (GFTXNUMX) ໂດຍບໍ່ມີໂຣກ fibrosis ຮ້າຍແຮງປານໃດຖ້າທຽບໃສ່ຄົນທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍ placebo.

ຄະນະ ກຳ ມະການ ທຳ ອິດໄດ້ລົງທະບຽນໃນເດືອນເມສາ 2018, ແລະການວິເຄາະຜົນໄດ້ຮັບຈະຖືກລາຍງານໃນທ້າຍປີ 2019. ຂໍ້ມູນທີ່ລາຍງານຈະ ກຳ ນົດວ່າ Elafibranor ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກອົງການອາຫານແລະຢາຂອງສະຫະລັດອາເມລິກາຫຼືບໍ່ວ່າຈະໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກອົງການການແພດເອີຣົບຫຼືບໍ່? ທີ່ຮູ້ກັນໃນນາມ EMA ໃນປີ 2020.

ການສຶກສາໄດ້ກ້າວໄປຂ້າງ ໜ້າ ໃນເດືອນທັນວາ 2018 ເມື່ອຄະນະ ກຳ ມະການຕິດຕາມກວດກາຄວາມປອດໄພຂໍ້ມູນ (DSMB) ຮັບຮອງການສືບຕໍ່ການທົດລອງໂດຍບໍ່ມີການປ່ຽນແປງໃດໆ. ນັ້ນແມ່ນຫຼັງຈາກການທົບທວນຄືນທີ່ໄດ້ວາງແຜນໄວ້ລ່ວງ ໜ້າ ກ່ຽວກັບຂໍ້ມູນຄວາມປອດໄພທີ່ປະຕິບັດພາຍຫຼັງສາມສິບເດືອນ.

 

 

ຜົນໄດ້ຮັບສໍາລັບການສຶກສາ preclinic ແລະຄລີນິກກ່ອນໃນການປິ່ນປົວ NASH

ປະສິດທິພາບແລະຄວາມປອດໄພຂອງ Elafibranor ໃນການຮັກສາ NASH ໄດ້ຖືກປະເມີນໃນໄລຍະຜ່ານມາຜ່ານຫລາຍແບບພະຍາດ. ໃນ 5 ໄລຍະ 2a, ການທົດລອງຕ່າງໆໄດ້ຖືກປະຕິບັດຕໍ່ປະຊາກອນທີ່ແຕກຕ່າງກັນຂອງຄົນເຈັບທີ່ເປັນໂຣກພະຍາດທາງເດີນອາຫານ. ມັນປະກອບມີຜູ້ທີ່ເປັນໂລກເບົາຫວານປະເພດ 2 ຫຼືໂຣກເບົາຫວານກ່ອນແລະເປັນໂຣກເບົາຫວານ atherogenic. ໃນລະຫວ່າງການສຶກສາ, ມັນໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນວ່າ Elafibranor ສົ່ງເສີມ;

• ຫຼຸດຜ່ອນຄວາມສ່ຽງຕໍ່ຄວາມທຸກທໍລະມານຈາກບັນຫາກ່ຽວກັບເສັ້ນເລືອດຫົວໃຈ
• ການຫຼຸດຜ່ອນເຄື່ອງ ໝາຍ ຂອງການບາດເຈັບຕັບ
• ຄຸນສົມບັດຕ້ານການອັກເສບ
• ຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງ insulin ເພີ່ມຂື້ນ
• ນ້ ຳ ຕານ homeostasis
• ໂປຼຕິນ lipioprotective lipid profile.

ການທົດລອງໄລຍະ 2b ທີ່ໄດ້ເປີດຕົວໃນປີ 2012 ແມ່ນການທົດລອງແຊກແຊງທີ່ໃຫຍ່ທີ່ສຸດແລະເປັນການສຶກສາສາກົນທີ່ແທ້ຈິງ ທຳ ອິດທີ່ໄດ້ເຮັດໃນ NASH. ຫຼັງຈາກນັ້ນມັນແມ່ນວ່າ Elafibranor ໄດ້ບັນລຸ FDA ໃຫ້ ຄຳ ແນະ ນຳ ຈຸດຈົບຂອງ "ການແກ້ໄຂບັນຫາ NASH ໂດຍບໍ່ເຮັດໃຫ້ Fibrosis ຮ້າຍແຮງຂື້ນ." ນັ້ນແມ່ນຈຸດສຸດທ້າຍ ສຳ ລັບການທົດລອງໄລຍະ 3 ຂອງໂລກທີ່ຍັງ ດຳ ເນີນຢູ່.

ມັນໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນວ່າຄົນເຈັບທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວ NASH ກັບ Elafibranor ໄດ້ສັງເກດເຫັນການປັບປຸງເຄື່ອງຫມາຍການເຮັດວຽກຂອງຕັບເຊັ່ນ: ALP, GGT, ແລະ ALT. ຜ່ານການປະເມີນຜົນຂອງຈຸດຈົບມັດທະຍົມ, ມີການສັງເກດເຫັນວ່າ Elafibranor (GFT505) ຂະ ໜາດ 120mg ໃຫ້ຜົນກະທົບດ້ານການປິ່ນປົວກ່ຽວກັບປັດໃຈສ່ຽງ cardiometabolic ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ NASH, ພວກເຂົາໄດ້ລວມເອົາ;

• ຜົນກະທົບຕໍ່ຕ້ານອັກເສບ
• ການປັບປຸງລະດັບຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງ insulin ແລະ metabolism ໃນ glucose ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນໂລກເບົາຫວານ
• ປັບປຸງລະດັບຂອງ lipoproteins ແລະ lipids plasma.

ປະສິດທິຜົນຂອງ Elafibranor ໃນການຮັກສາ NASH ຂອງເດັກ

ອັດຕາທີ່ເດັກນ້ອຍ ກຳ ລັງປະສົບກັບໂລກອ້ວນໄດ້ເພີ່ມຂື້ນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ມັນມີຄວາມກັງວົນຕໍ່ສຸຂະພາບທີ່ເພີ່ມຂື້ນ. ໃນການສຶກສາທີ່ເຮັດໃນປີ 2016, ມັນໄດ້ຖືກສັງເກດເຫັນວ່າ NAFLD(ໂຣກຕັບໄຂມັນທີ່ບໍ່ແມ່ນທາດເຫຼົ້າ) ມີຜົນກະທົບປະມານ 10-20% ຂອງປະຊາກອນເດັກ. ມັນໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຕື່ມອີກວ່າ NAFLD ໃນເດັກນ້ອຍຈະເປັນສາເຫດຕົ້ນຕໍຂອງຄວາມລົ້ມເຫຼວຂອງຕັບ, ໂຣກຕັບ, ເຊັ່ນດຽວກັນກັບການຜ່າຕັດຕັບໃນເດັກນ້ອຍແລະໄວລຸ້ນ.

ໃນເດືອນມັງກອນ 2018, ໄດ້ມີການເປີດຕົວໂປແກຼມປິ່ນປົວເດັກນ້ອຍ NASH ຢ່າງເປັນທາງການໂດຍ ຄຳ ນຶງວ່າ Elafibranor ແມ່ນຢາຊະນິດດຽວທີ່ໄດ້ພິສູດໃຫ້ເຫັນວ່າມີປະສິດຕິຜົນໃນການປິ່ນປົວ NASH ໃນຜູ້ໃຫຍ່ແລະຢູ່ໃນຂັ້ນຕອນການພັດທະນາໃນການປິ່ນປົວເດັກນ້ອຍ.

Elafibranor ສາມາດໃຊ້ຮ່ວມກັບຢາອື່ນໆໃນການຮັກສາ NASH ໄດ້ບໍ?

ມັນເປັນທີ່ຈະແຈ້ງແລ້ວວ່າ Elafibranor ມີປະສິດຕິຜົນໃນການຮັກສາ NASH ເມື່ອ ນຳ ໃຊ້ດ້ວຍຕົນເອງ. ເຖິງຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ຍ້ອນຄວາມສັບສົນຂອງການເຈັບເປັນ, ມັນສາມາດໃຊ້ຮ່ວມກັບຢາອື່ນໆໃນການຄຸ້ມຄອງໂຣກຕັບ, NASH, ແລະຄວາມຮ່ວມມືກັບໂລກ.

 

ການ ນຳ ໃຊ້ອື່ນໆ Elafibranor (GFT505)

ໃນການຮັກສາໂລກ cholstasis

Cholestasis ແມ່ນສະພາບທີ່ເກີດຈາກຄວາມບົກຜ່ອງໃນການສ້າງຕ່ອມຂົມແລະການໄຫຼຂອງມັນຜ່ານຕ່ອມຂົມແລະ duodenum. ມັນອາດຈະເຮັດໃຫ້ໂລກພະຍາດທີ່ເປັນລະບົບຮ້າຍແຮງແລະໂລກຕັບ, ຄວາມລົ້ມເຫຼວຂອງຕັບ, ແລະແມ່ນແຕ່ຄວາມຕ້ອງການໃນການທົດແທນຕັບ. ການສຶກສາທາງດ້ານຄລີນິກທີ່ເຮັດໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຜົງ Elafibranor (GFT505) ຫຼຸດຜ່ອນເຄື່ອງ ໝາຍ ຊີວະເຄມີໃນ plasma ເພາະສະນັ້ນຈຶ່ງພິສູດໄດ້ວ່າມັນສາມາດເປັນປະໂຫຍດໃນການຮັກສາໂລກ cholestasis.

ພະຍາດເບົາຫວານ

ໂລກເບົາຫວານແມ່ນສະພາບທີ່ເກີດມາຈາກການມີທາດນ້ ຳ ຕານຫຼື glucose ຫຼາຍເກີນໄປໃນເລືອດ. ມັນມີຜົນກະທົບປະມານສີ່ຮ້ອຍລ້ານຄົນທົ່ວໂລກ. ຜູ້ ໜຶ່ງ ພັດທະນາໂຣກເບົາຫວານປະເພດ 2 ເມື່ອຮ່າງກາຍຂອງພວກເຂົາບໍ່ສາມາດຜະລິດແລະໃຊ້ອິນຊູລິນໂດຍປົກກະຕິ.

ການຄົ້ນຄວ້າທີ່ເຮັດກ່ຽວກັບ elafibranor ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າມັນຊ່ວຍຫຼຸດຜ່ອນຄວາມຄືບ ໜ້າ ຂອງໂຣກເບົາຫວານປະເພດ 2 ໃນສອງທາງ. ວິທີ ທຳ ອິດແມ່ນຜ່ານການປັບປຸງທາດ metabolism ໃນຮ່າງກາຍ.

ມັນຍັງຊ່ວຍປັບປຸງລະດັບຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງ insulin ໃນກ້າມຊີ້ນແລະແພຈຸລັງທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ.

 

 

ສະຫຼຸບ

ການສຶກສາ Elafibranor ແມ່ນຂ່າວດີ ສຳ ລັບທຸກຄົນທີ່ ກຳ ລັງປະສົບກັບຄວາມສ່ຽງຈາກ NASH. ໂດຍໄດ້ຮັບການບໍລິຫານທາງປາກໃຫ້ແກ່ຜູ້ປ່ວຍຫຼາຍກວ່າແປດຮ້ອຍຄົນຈົນເຖິງປະຈຸບັນແລະສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າມັນເປັນປະໂຫຍດ, ມີຄວາມຫວັງວ່າປະຊາຊົນຈະບໍ່ຕ້ອງໄດ້ຮັບການຜ່າຕັດປ່ຽນຕັບອີກຕໍ່ໄປ.

ບໍ່ມີ Elafibranor ຕິດຕໍ່ພົວພັນຢາເສບຕິດ ກວດພົບກັບ sitagliptin, simvastatin, ຫຼື warfarin, ເຊິ່ງສະແດງວ່າມັນສາມາດໃຊ້ຮ່ວມກັບຢາອື່ນໆໄດ້ຢ່າງປອດໄພ. Elafibranor ມີຄວາມອົດທົນໃນຮ່າງກາຍແລະບໍ່ສະແດງຜົນຂ້າງຄຽງໃດໆ.

 

ເອກະສານ

1. ວິທີການຄົ້ນຄ້ວາດ້ານການແປໃນພະຍາດເບົາຫວານ, ໂລກອ້ວນແລະໄຂມັນທີ່ບໍ່ມີທາດເຫຼົ້າ, ແກ້ໄຂໂດຍ Andrew J. Krentz, Christian Weyer, Marcus Hompesch, Springer Nature, ໜ້າ 261
2. PPARs ໃນ Cellular ແລະ - ຮ່າງກາຍຂອງ Metabolism ພະລັງງານທັງ ໝົດ ແກ້ໄຂໂດຍ Walter Wahli, Rachel Tee, 457-470
3. ໂລກອ້ວນແລະໂຣກກະເພາະລໍາໄສ້, ບັນຫາຂອງຫ້ອງການແພດກ່ຽວກັບກະເພາະອາຫານຂອງພາກ ເໜືອ, Octavia Pickett-Blakely, Linda A. Lee, ໜ້າ 1414-1420